對于基因毒性雜質(zhì)分析試驗，超的有機物含量要達到很低的水平，這樣才能避免水中的有機物對ppb級LC-MS分析結果的影響。為了保證水質(zhì)始終達到要求，選擇一款帶有TOC在線(xiàn)檢測功能的超尤為重要。

　　01 基因毒性雜質(zhì)是什么 ?

　　基因毒性雜質(zhì)(Genotoxic impurities， GTIs)是指能直接或間接損傷細胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌的物質(zhì)，在新藥合成，原料純化，倉儲運輸等過(guò)程中都可能產(chǎn)生。因其毒性較強，很低濃度即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，導致基因突變甚至可能促使腫瘤發(fā)生，在用藥安全性方面一直備受關(guān)注。

　　近年來(lái)，不少上市藥品被發(fā)現含有痕量基因毒性雜質(zhì)殘留而被召回。國內外醫藥企業(yè)及監管機構都在強化藥物中基因毒性雜質(zhì)的檢測和控制。各國的法規機構如ICH、FDA、EMEA、USP、NMPA機構等都對基因毒性雜質(zhì)控制發(fā)布相關(guān)指導原則，中國2020版藥典也新增了《遺傳毒性雜質(zhì)控制指導原則》，旨在為藥物中基因毒性雜質(zhì)的控制提供技術(shù)指導。

　　基因毒性雜質(zhì)的控制和檢測已經(jīng)是越來(lái)越多的藥企在新藥研發(fā)過(guò)程中關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一。

　　02 基因毒性雜質(zhì)分析檢測

　　分析基因毒性雜質(zhì)挑戰性高，一些大的儀器廠(chǎng)商，Waters，安捷倫等分析儀器供應商都為基因毒性雜質(zhì)的分析提供了專(zhuān)門(mén)的解決方案。

　　分析的挑戰來(lái)自于哪里呢 ?

　　· 樣品的基質(zhì)復雜，需要合適的前處理方法進(jìn)行分離純化。

　　· 雜質(zhì)含量很低，基質(zhì)/輔料干擾大，對分析儀器的靈敏度、特異性要求高。

　　· 因雜質(zhì)的穩定性、揮發(fā)性等物理性質(zhì)不同，需要選擇不同的檢測方法和分析儀器。

　　· 因藥品的服藥期長(cháng)短不同，雜質(zhì)的控制閾值不同，需要開(kāi)發(fā)擁有多種檢測限的分析方法，使用不同靈敏度的儀器。

　　隨著(zhù)分析技術(shù)的不斷進(jìn)步和分析方法的不斷優(yōu)化，對于基因毒性雜質(zhì)檢測的靈敏度要求越來(lái)越高。以前，分析基因毒性雜質(zhì)，將 HPLC (配有 UV/Vis 檢測器)及 GC(配有 FID 檢測器)作為常規分析方法。近年來(lái)，LC-MS和GC-MS等分析方法正在被越來(lái)越多的使用，檢測限一般在ppb級，以獲得更高的靈敏度和特異性。

　　03 選擇機的要點(diǎn)來(lái)了~~ 劃重點(diǎn)

　　通常，分析儀器的廠(chǎng)商會(huì )建議用戶(hù)在基因毒性雜質(zhì)檢測中，試品、對照品等溶液的配置時(shí)，要配套使用超純水設備。在選擇時(shí)，除了要求水質(zhì)電阻率達到18.2兆歐外，特別要注意的還有超純水中總有機物(TOC)這個(gè)指標。

　　為什么要強調TOC這個(gè)指標 ?

　　· 有機物可能會(huì )干擾色譜圖，導致基線(xiàn)漂移或者出現雜峰。

　　· 有機物可能會(huì )阻塞色譜柱，降低檢測的靈敏度。

　　理論上，基因毒性雜質(zhì)檢測應使用無(wú)有機物的超純水。受純化技術(shù)的限制，現實(shí)中這是無(wú)法達到的，只能使用有機物含量盡可能低的超純水，即超純水的 TOC 值越低越理想。市場(chǎng)上，不是所有品牌的超純水機都能做到極低的 TOC 水平，這個(gè)與對純化技術(shù)的認知、系統的設計、水機的每個(gè)細節部分、材料的選擇標準都有關(guān)系，水機一些“隱藏的角落"對產(chǎn)水TOC值的高低影響很大。